Генетическое тестирование колоректального рака (КРР)

Что такое КРР?

Колоректальный рак широко распространен и часто возникает на фоне трансформации аденоматозных полипов.

Более половины случаев приходится на прямую и сигмовидную кишку, а 95% составляют аденокарциномы. Рак ободочной, сигмовидной и прямой кишки часто объединяют в единую группу.

3-й

КРР является третьим по распространенности злокачественным новообразованием в мире

Несмотря на успехи в лечении и снижение уровня смертности за последние несколько десятилетий, КРР остается ведущей причиной смерти от рака. Распространение заболевания на отдаленные органы является основной причиной смертности у пациентов с КРР.

Несколько геномных изменений, включая мутации KRAS, NRAS и BRAF, связаны с устойчивостью к таргетной терапии моноклональными антителами к рецептору эпидермального фактора роста (EGFR), обеспечивая молекулярную основу для выбора подходящих препаратов при лечении метастатического КРР.

Последующие исследования выявили другие генетические изменения сигнальных путей EGFR, включающие гены HER2 и FGFR1.

Изменения в p53, WNT—β-катенине, TGF-β, EGFR и нижестоящих сигнальных путях MAPK/ERK и PI3K/ Akt связаны с канцерогенезом КРР.

Генетические или эпигенетические изменения генов репарации неспаренных оснований ДНК (MMR) имеют прогностическое значение для назначения иммунотерапии. Тестирование статуса MMR у пациентов с КРР рекомендовано в качестве контрольного теста для оценки возможного синдрома Линча.

Внедрение и использование подобного исследования в одной из больниц США в рамках пилотного проекта, позволило идентифицировать на 25% больше онкогенных драйвейных мутаций (например, амплификация KRAS, ERBB2, мутации ERBB2, ERBB3), что является ценным для выявления скрытых механизмов резистентности к стандартной терапии и назначить адекватную терапию (ASCO, DOI: 10.1200/JCO.2022.40.4_suppl.172)

Что такое генетическое тестирование КРР?

Анализ на основе NGS включает исследование генов, совпадающих с клиническим применением одобренных таргетных препаратов и препаратов из проспективных клинических испытаний при КРР.

Изменения в этих генах приводят к развитию опухоли и используются в качестве диагностических, прогностических и предиктивных маркеров рака.

Лаборатория First Genetics проводит исследования с использованием системы высокопроизводительного секвенирования «F‑Genetics» и набора реагентов для высокопроизводительного секвенирования следующего поколения (NGS) генов, ассоциированных с возникновением опухолей человека, зарегистрированных в качестве медицинских изделий (РЗН 2020/10521, РЗН 2022/16970)

Анализ позволяет детектировать:

«Горячие точки» мутагенеза (SNV/InDels)
Нарушения числа копий гена (CNV)
Хромосомные перестройки (Gene fusions)

Для интерпретации результатов исследования и дальнейшего подбора терапии требуется консультация врача-генетика, врача-онколога/химиотерапевта

«Горячие точки» мутагенеза (SNV/InDels)

14 генов

AKT1

ALK

BRAF

CTNNB1

ERBB2

ERBB3

FGFR2

FGFR3

HRAS

KRAS

MET

NRAS

PIK3CA

RET

Нарушение числа копий гена (CNV)

11 генов

ALK

BRAF

ERBB2

FGFR1

FGFR2

FGFR3

FGFR4

KRAS

MET

MYC

PIK3CA

Хромосомные перестройки (Gene fusions)

11 генов

ALK

BRAF

ERBB2

FGFR1

FGFR2

FGFR3

MET

NTRK1

NTRK2

NTRK3

RET

Показания к тестированию

пациентов с диагнозом КРР:

Выбор терапии
Мониторинг и коррекция терапии в случае рецидива
Вовлечение в программы клинических испытаний

Таргетная терапия

Таргетная терапия — это тип лечения, который нацелен на конкретные молекулы/белки на поверхности или внутри опухолевых клеток, блокируя их рост и распространение. Здоровые клетки при этом не повреждаются.

Для разных типов рака характерны различные мишени. Генетические тесты используются, чтобы определить, какое лечение является наиболее эффективным.

В настоящее время проводится множество клинических исследований с целью выявления новых эффективных таргетных методов лечения.

Таргетная терапия. Показания к препаратам

ПРИНЦИПЫ МОЛЕКУЛЯРНОГО АНАЛИЗА (NCCN Guidelines Version 1.2022)

Тестирование мутаций KRAS, NRAS и BRAF	Всем пациентам с метастатическим КРР следует провести генотипирование опухоли на наличие мутаций RAS (KRAS и NRAS) и BRAF. При наличии мутации KRAS или NRAS (в экзонах 2, 3, 4) не следует применять цетуксимаб и панитумумаб. Мутация BRAF V600E делает ответ на панитумумаб или цетуксимаб крайне маловероятным, если его не назначать вместе с ингибитором BRAF: Энкорафениб + (цетуксимаб или панитумумаб). *Мутация BRAF V600E* + отсутствие экспрессии белка MLH1 — исключают синдром Линча в 99% случаев.**
Тестирование ERBB2 (HER2)	Анти-HER2 терапия (Трастузумаб + [пертузумаб или лапатиниб] или трастузумаб дерукстекан) показана только при HER2‑амплифицированных опухолях, которые также являются дикого типа (без мутаций) в отношении RAS и BRAF
Слияния NTRK	Общая частота слияний NTRK составляет примерно 0,35%. Но их количество может увеличиться при KRAS, NRAS, BRAF‑негативных и MSI‑H опухолях. Частота ложноположительных результатов при выполнении иммуногистохимии (ИГХ) составляет 1 к 5. Таким образом, при использовании ИГХ, положительный результат также должен быть подтверждён РНК-NGS. Ингибиторы NTRK (Ларотректиниб или энтректиниб) активны ТОЛЬКО в тех случаях, когда происходит слияние NTRK, а НЕ при точковых мутациях NTRK.
Тестирование микросателлитной нестабильности (MSI) или системы репарации неспаренных оснований (MMR)	Рекомендуется всем пациентам с впервые диагностированным КРР. [Ниволумаб ± ипилимумаб] или пембролизумаб показаны только при dMMR/MSI‑H.

Рекомендации по использованию секвенирования нового поколения (NGS) для пациентов с метастатическим раком: отчет рабочей группы ESMO Precision Medicine

Геномные изменения при метастатическом колоректальном раке, классифицированные в соответствии с ESCAT

Основные рандомизированные исследования и мета-анализ показали, что мутации RAS (K-RAS и N-RAS) предсказывают резистентность к моноклональным антителам (mAb)

EGFR в условиях метастазирования. Добавление энкорафениба (ингибитора BRAF) к цетуксимабу связано со значительным улучшением выживаемости у пациентов с мутацией BRAF V600E.

Тестирование на MSI-H представляет большой клинический интерес при метастатическом колоректальном раке (мКРР), поскольку позволяет предсказать эффективность пембролизумаба и ниволумаба в этих условиях.

Ингибиторы TRK показали высокую эффективность в мультигистологических исследованиях опухолей, положительных на слияние NTRK. мКРР с амплификациями/гиперэкспрессией ERBB2 (выявленных с помощью FISH или IHC) показал значительный ответ на двойную терапию HER2 (трастузумаб + лапатиниб, трастузумаб + пертузумаб) в проспективных исследованиях.

Список геномных изменений I/II/III уровня по шкале ESCAT при метастатическом колоректальном раке (мКРР)

В эпоху персонализированной медицины глубокое понимание молекулярных профилей и измененных сигнальных путей важно для выявления пациентов, которые могут извлечь пользу из такого лечения.